（来源：医学界）
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嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一组以嗜酸性粒细胞（EOS）持续过量产生、导致器官损伤为特征的异质性疾病，其定义为：间隔至少1个月的2次检查显示外周血EOS绝对计数（AEC）＞1.5×109/L（或＞1500/μL），和（或）组织EOS浸润，和（或）发现嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织EOS浸润情况下），并伴EOS介导的器官损伤和（或）功能障碍，同时需排除其他潜在病因[1-3]。
HES可累及多个器官/系统，临床表现多样，构成了沉重的疾病负担[4]。然而，目前临床中HES诊断普遍延迟、治疗手段亦有待优化。本文将系统梳理HES的核心病理机制，并阐述其临床未满足需求。
核心机制：EOS介导的多器官损伤
根据临床特征与潜在病因，临床中HES可分为多种亚型。例如，《中国嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗指南（2024版）》（以下简称《指南》）[1]将其分为特发性HES、原发性HES以及继发性HES；而国外学者则将其分为克隆性、继发性、重叠型及特发性HES等[3]。
展开剩余88%在病理机制方面，持续升高的EOS不仅是HES的标志性临床特征，也是造成器官损伤或功能障碍的直接原因[3]。HES的核心病理过程在于EOS的过度活化及其介导的复杂损伤机制。具体而言，EOS通过病理性组织浸润、相关性纤维化、直接细胞毒性作用以及引发高凝状态等多种途径，直接造成多器官的损伤与功能障碍[5]。
值得注意的是，几乎所有器官/系统都可能受到持续性EOS增多的影响[5]。研究表明，皮肤受累最为常见（69%），其次为肺（44%）和胃肠道（38%）[4,6]。此外，约20%的患者最终被确诊患有与高血压、动脉粥样硬化或风湿性疾病无关的心脏病变，而此类心脏受累在初次就诊时的识别率仅为6%[4,6]。
此外，多系统受累在HES中普遍存在。一项真实世界回顾性研究揭示，在基线时，有超过50%的患者存在≥3个器官/系统出现特发性HES或淋巴细胞变异性HES的体征和/或症状；而在确诊后第一年的随访期内，出现≥3个器官/系统受累的患者比例超过60%[7]。
在上述病理损害的累积影响下，患者的心理健康、社会功能、认知及躯体活动等多个维度均可受损[8]。且随着疾病严重程度增加，患者的整体健康状况可能进一步恶化。此外，HES本身亦伴随死亡风险，其中心脏损害尤为突出[9]。EOS性心肌炎等致残性、潜在致命性心脏病变的发生，是HES患者的常见致死原因[10]。
未满足需求：诊断延迟与治疗困境
HES的临床管理面临双重挑战：一是诊断环节存在延迟，二是治疗启动时机缺乏共识、传统治疗手段存在局限，共同导致患者疾病负担沉重、临床结局不佳。
诊断延迟，确诊时疾病负担沉重
作为一种罕见疾病，HES的临床认知度较低，加之其临床表现具有高度异质性，可累及多个器官/系统，患者常需辗转多个专科（如皮肤科、呼吸科等）才能确诊，整个过程往往耗时数月甚至更长[11-13]。这种诊断延迟不仅加重患者的身心负担，更可能导致不可逆的器官损伤。真实世界研究显示，高达74%的HES患者在确诊时已处于中至重度疾病状态[13]。
治疗困境，干预时机不明与治疗药物局限性
在治疗层面，HES面临两方面未满足的需求。
其一，治疗启动时机缺乏共识。除继发性HES需针对原发病因治疗外，对于原发性和特发性HES，目前主要依据重要器官是否受累及功能是否受损来决定是否启动治疗。然而，由于AEC与终末器官受损不一定成正比，在缺乏明确终末器官受累的情况下，是否及何时开始治疗仍无统一标准[1]。部分患者可能错失早期干预窗口。
其二，传统治疗药物存在局限性。目前，除PDGFRA突变阳性HES外，糖皮质激素仍是多数HES亚型的一线治疗选择[1]。对糖皮质激素反应不佳或需要大剂量使用的患者，往往需要二线治疗，如羟基脲、干扰素及其他细胞毒性药物等。然而，这一传统治疗模式下部分患者会出现耐药，加之长期用药带来的毒性累积，常导致治疗中断[4]，影响治疗连续性与疾病控制。
一项定性研究中的患者访谈结果同样反映了传统治疗的困境。该研究发现，高达75.9%的患者期望“改善健康状况”，表明现有疗法对疾病控制不足；同时，34.5%的患者表示想要“避免全身性糖皮质激素使用”，凸显了患者对全身性糖皮质激素毒性的深切担忧及对更安全疗法的迫切需求[14]。
《指南》[1]指出，HES的治疗目标在于有效降低EOS水平、缓解由其介导的器官损伤。因此，开发高效、安全性良好的新型降EOS治疗药物，成为优化当前HES治疗的重要方向。
小结
HES是一种可累及多器官的罕见疾病，其核心机制在于EOS的异常增殖与过度活化，驱动了多器官损伤的病理进程。临床中，该疾病的诊疗之路充满挑战：一方面，疾病认知度低与临床表现异质性导致诊断普遍延迟，许多患者确诊时已背负沉重的疾病负担；另一方面，传统治疗依赖糖皮质激素及免疫抑制剂，存在疗效不足、毒性累积等局限性。在此背景下，针对性地开发降EOS的新型治疗策略，有望破局当前困境。
参考文献：
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